2005年11月13日至16日,在达拉斯市召开的美国心脏学会(AHA)2005年会上,来自日本的第一项在亚洲人群中进行的他汀类药物降脂大型随机临床试验——MEGA研究结果公布,这项研究将对我国的临床实践带来哪些新的观念呢?12月6日,来自苏格兰的James Shepherd教授结合该研究和其他几项他汀类大规模临床试验,从另一角度分析了他汀类药物在一、二级预防中的应用。这些观点,对启发我们的思路将提供有益的参考价值。

     James Shepherd教授在血脂方面的研究和临床工作超过30年,并领导完成了国际著名的里程碑式研究——WOSCOPS和PROSPER研究。

     对预防心血管疾病,首先应降低LDL-C水平已经达成共识。目前很多试验正在探讨LDL-C的合理水平,但我们应当注意,患者是一个整体,不能仅强调血脂,还应全面控制患者的危险因素,包括糖尿病、吸烟、高血压等。

    一级预防:是否需要强化降脂?

     WOSCOPS研究

     WOSCOPS研究是首次进行的他汀类药物的一级预防试验,共入选6595例总胆固醇水平在250 mg/dl以上的45~64岁无心肌梗死(MI)病史的男性患者。随机给予经饮食治疗LDL-C仍大于150 mg/dl的患者普伐他汀(40 mg/天)和安慰剂。随访5年,与安慰剂组相比,普伐他汀组患者致死和非致死性MI危险下降31％,心血管死亡危险降低32％,全因死亡危险降低22％,需血运重建(PTCA和CABG)危险降低37％。但该研究中仅有20％的患者能达到当时欧洲指南规定的112mg/dl的LDL-C标准。
 

     应用作用更强的他汀类药物可将LDL-C水平降得更低,如阿托伐他汀10 mg即可达到普伐他汀40 mg的降脂效果。随着剂量的增加,降脂效果也越明显,但剂量的增加和LDL-C水平降低的程度并不呈线性关系。40 mg普伐他汀大约可降低34％的LDL-C,剂量加倍仅能增加6％的降幅。在WOSCOPS研究中,若使用20 mg阿托伐他汀,则可增加6％的LDL-C降幅,达标的患者增加20％,估计80 mg阿托伐他汀将使50％的患者最终达标。增加他汀类药物剂量不能同比获益,在应用起始量时,患者就已获得67％的益处。

     ASCOT与WOSCOPS研究比较

     ASCOT研究和WOSCOPS研究设计相似,二者都是随机、双盲、安慰剂对照的一级预防试验,终点均为冠心病死亡和非致死性MI,前者应用的是10 mg阿托伐他汀。与WOSCOPS研究相比,ASCOT研究中降总胆固醇水平的幅度更大,比WOSCOPS多23％。ASCOT研究中安慰剂组10年心血管事件的危险为15％,WOSCOPS研究为17％,有一定的可比性。ASCOT与WOSCOPS在研究至3.3年时的主要终点发生率分别为36％和33％;在减少卒中方面,因为ASCOT研究入选了高血压人群,所以卒中危险下降27％,而WOSCOPS研究仅下降10％;在死亡率方面,ASCOT和WOSCOPS研究的死亡率分别为13％和28％(P=0.049)。因此,与WOSCOPS研究相比,ASCOT研究并没有因较大的血脂降幅而降低终点事件发生率,也未增加患者的获益程度。

     MEGA研究:一级预防的新证据

     美国AHA会议上公布了日本高胆固醇血症的成年人一级预防研究(MEGA)。在日本,缺血性心脏病死亡率约为欧美人的1/3。该研究目的是验证在胆固醇水平轻度升高的心血管低危人群中,应用小剂量他汀类药物(普伐他汀10~20 mg)能否减少心血管事件。入选标准为胆固醇水平为220~270 mg/dl,男性患者的年龄为40~70岁,女性为绝经后至70岁。研究采用前瞻、随机、开放标签的终点事件盲法评价试验(PROBE设计)。入选病例被随机分为两组:他汀组(普伐他汀10~20 mg,并进行饮食控制)和对照组(仅控制饮食)。研究的主要终点为严重冠脉事件复合终点,包括致死性和非致死性MI、心源性猝死、不稳定型心绞痛或需冠脉血运重建。次要终点包括脑梗死、脑出血、所有的心血管事件和全因死亡。共有15210例患者签署了知情同意书,8214例患者被随机分组,饮食治疗组4146例,他汀组4068例,平均随访5.3年。值得注意的是,该研究中女性患者较多(约68％),合并高血压(42％)和糖尿病(21％)的患者较多。与上述两项研究相比,HDL-C较高(56 mg/dl),甘油三酯(TG)较低(127 mg/dl)。

     研究结束时,他汀组LDL-C降低18％,HDL-C升高6％,TG降低8％。MEGA研究结果显示,与饮食控制组相比,普伐他汀降低冠心病危险33％。但两组患者MI发生率均很低,饮食控制组MI发生率为0.9％,他汀组为1.6％。随访分析表明,除冠心病危险下降外,冠心病和脑卒中的复合终点下降34％,脑卒中危险下降35％,总死亡危险下降32％,所有终点均达到统计学意义。因此,尽管MEGA研究人群总体心血管危险较低,但与WOSCOPS研究结果一致,应用普伐他汀治疗均可显著降低心血管危险。研究同时显示,普伐他汀安全性良好,两组严重不良反应、肝酶和肌酶升高发生率无差异,未发生肌溶解症,各种肿瘤的发生率也未见增加。

     小剂量他汀可用于低危人群

     总结以上三项一级预防试验,WOSCOPS研究应用40 mg普伐他汀可降低LDL-C26％和冠心病危险31％;ASCOT研究应用10 mg阿托伐他汀可降低LDL-C35％和冠心病危险36％;MEGA研究应用10~20 mg普伐他汀可降低LDL-C18％和冠心病危险33％。三项研究的最终结果一致。

     在MEGA研究中,尽管LDL-C水平的降幅低于其他一级预防试验,但也取得了相似的结果。在低危人群中,小剂量普伐他汀可使冠心病危险下降1/3。降脂治疗需要分层,对高危人群需要强化降脂;低危患者应用小剂量他汀也有显著的疗效。中国人群与MEGA研究人群相似,冠心病发病危险低于WOSCOPS研究人群,即使小剂量他汀也可取得满意的预防作用。

    二级预防:需评估大剂量他汀类药物的危险和受益

     目前已经有多项二级预防研究,如4S、LIPID、HPS、PROVE-IT、CARE、IDEAL、TNT等。针对急性冠状动脉综合征(ACS)的二级预防研究包括L-CAD(普伐他汀)、MIRACL(阿托伐他汀)和PROVE-IT(普伐他汀)三项研究。

     TNT研究

     TNT研究目的是评估强化降脂使LDL-C降到75 mg/dl与降到100 mg/dl相比,能否进一步减少冠心病事件。入选35~75岁男性或女性有稳定性冠心病的患者,其LDL-C水平为130~250 mg/dl,经服用8周阿托伐他汀10 mg/dl使LDL-C水平降至130 mg/dl以下,之后被随机分入阿托伐他汀80 mg/d或10 mg/d组进行双盲治疗。主要终点为冠心病死亡、非致死性MI、心脏骤停后复苏、致死性或非致死性脑卒中。该研究的LDL-C水平和MEGA研究一致。阿托伐他汀80 mg组使LDL-C水平降至77 mg/dl;10 mg组降到101 mg/dl。试验结束时,80 mg组比10 mg组主要终点事件的相对危险减少了22％。

     阿托伐他汀10 mg组即可将患者的血脂从150 mg/dl降至100 mg/dl,而应用8倍的剂量仅使血脂水平从100 mg/dl降至80 mg/dl左右,降幅相对较小。这和上述一级预防试验的结果相似:最小量阿托伐他汀即可够获得最大的降幅,剂量加大后降幅减少,减少冠心病事件的作用减小。阿托伐他汀80 mg组的不良事件发生率明显高于10 mg组,因不良反应而中止试验及ALT、AST异常升高大于3倍以上的发生率也是80 mg组显著高于10 mg组。总之,与阿托伐他汀10 mg相比,80 mg可带来进一步的临床益处,但这种受益与患者发生心血管事件的绝对危险有关系,危险越高的患者获益越大,应用大剂量他汀时需权衡受益/危险比。

     PROVE-IT研究

     PROVE-IT研究是在ACS患者中比较强化和中等剂量他汀的疗效。选用药物是大剂量阿托伐他汀(80 mg/dl)和普伐他汀(40 mg/dl),共入选4162例患者。24小时内测定总胆固醇水平≤240 mg/dl或<200 mg/dl(正在应用降脂治疗者)者入选试验。平均随访2年,主要终点为死亡、MI、脑卒中、因不稳定型心绞痛需再次住院或需行冠脉血运重建治疗。

     研究结果显示,平均LDL-C水平,普伐他汀40 mg组降至95 mg/dl;阿托法他汀80 mg组降至62 mg/dl。与普伐他汀组相比,阿托伐他汀组主要终点的相对危险下降16％,这种差异是从治疗6个月后达到统计学差异。而且,总死亡率、MI和脑卒中这3个“硬终点”的发生率在两组间相似,未见显著差异。另外两个容易受人为因素影响的终点,因不稳定型心绞痛再次住院和入选30天后需PCI的发生率,阿托伐他汀组比普伐他汀组显著降低。亚组分析中,对于基线LDL-C水平低于125 mg/dl的患者,总死亡率或主要心血管事件发生率非常近似,无显著差异;而基线LDL-C大于125 mg/dl的患者,大剂量阿托伐他汀使临床事件相对危险显著降低。换而言之,LDL-C水平低的患者,进一步降低LDL-C水平不能获得更大的益处。在安全性方面,阿托伐他汀组患者发生ALT>正常上限的3倍、CK升高及因肌痛或关节痛中止治疗的患者显著多于普伐他汀组。

     该研究证实,与标准降脂治疗相比,强化降低LDL-C水平可使终点事件相对减少16％,但基线LDL-C水平低于125 mg/dl的患者没能进一步受益。大剂量阿托伐他汀使患者的不良反应增多。

    结 论

     对于一级预防,在苏格兰冠心病的高危人群中,应用40 mg普伐他汀,使冠心病的危险降低1/3;在日本冠心病的低危人群中,应用10~20 mg普伐他汀,也使冠心病的危险降低1/3。在二级预防中,大剂量他汀类药物确实降低了心血管事件危险,但代价是不良反应增加。对于政府决策部门而言,若资源有限,应用较小剂量的他汀类药物可使更多、更广泛的患者受益,而不只是将有限的资源局限于一小部分患者。在英国,医疗保健主要覆盖高危患者的强化降脂,低危的一级预防患者则自己付费去药店购买小剂量他汀。

     总之,无论是一级还是二级预防,高危患者可从强化降脂中获益,但低危患者无需大剂量他汀。