| NHLBI关于高血压研究今后方向 |
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| 作者：佚名 文章来源：网络 点击数： 更新时间：2006-1-13 |
一、引言及任务
高血压是全球的一个主要的公共健康问题，单美国就有50,000,000患者。这是个主要的危险因子，导致靶器官损伤，因而发生冠心病、心衰、脑卒中和肾脏疾病。虽然增大了预防、治疗和控制高血压及其并发症的力度，美国的高血压患病率并未降低。高血压的发病机制仍未完全清楚，因此目前的治疗只是用药物，强调降低过高的血压而不是治疗病因。
高血压基础研究的目标是识别出造成血压调节异常、有关的危险因子、兼患疾病以及靶器官易患性的机制。10年来的基因研究说明高血压的原因异常复杂，现已清楚，不可能用单一的途径来解答引起高血压的生物学机制。因此需要从基因到完整的个体不同层次的多学科研究模型。要取得高血压和靶器官受损原因的重要资料， NHLBI召开一了<高血压研究的将来方向>工作组会议。以期确认出生化、医学基础研究中的优先课题和目标，包括正常血压、高血压机制、探明靶器官损伤及其预防途径的动物和人体研究，但临床试验及流行病学观察研究不包括在内。鼓励小组成员经过分析，高血压和靶器官易受损伤的发病机制和处理，需大力研究。建议NHLBI应如何刺激今后10年这方面的研究。
二、当前高血压科研中的种种挑战
高血压领域的一个大难题是要识别出远期血压调节的几种关键性决定因子，评估出如何改造这些通路临床，使之能够最好地降低血压、降低疾病的危险，经数十年的研究，学者们已在不同领域识别出高血压时大量因子发生改变。近10年来，遗传学方面的研究，以新的视角看高血压，对高血研究压发病机制的了解作出很大贡献。随着识别出的基因和处于中间的表型日渐增多，越来越清楚，只有多学科研究才能在高血压病因的了解中取得进一步的进展。
遗传学的研究方法能够明确某些具体的基因和造成高血压等特征的生物学通路之间的真正因果关系。随人、小鼠和大鼠基因组测序的完成，和由于单体型作图技术的问世，遗传学方法的采用已急速地大大增加。
科研界目前急需的是研究设计中不同科学人才的组合。它要求基因组、蛋白基组、生物信息学、统计遗传学、细胞水平、整合生理学、数学、计算机化生物学(computational biology)的专门人才同步上马。聚集这些不同学科的专门人才一起开展实验动物模型和人群的大规模基因组学和蛋白质组研究。
高血压研究中的另一同等重要的难题是：减少由于高血压未控制，造成的脑、肾、周身血管和心脏等靶器官损伤。这些损伤到什么程度就会造成高血压？高血压造成这些损伤的程度有多大？这些问题一般认为不易探明。目前的要务是要区分病因和效应。
三、哪几种活动可能纳入高血压规划？
下面是WG成员的经过讨论后的研究思路。哪些领域重要？它们应如何组织？这两方面均考虑到。很重要的一点是高血压应与其他心血管病一道研究。撇开高脂血症。动脉粥样硬化，胰岛素-依赖的糖尿病、代谢综合症这些疾病，单单研究高血压，可能有碍于高血压病因研究取得新的突破。
下面简单举例说明高血压研究可能受惠于多学科、跨学科研究：
1、继续研究高血压基因型的特征
将功能应、疾病易患性与基因组挂起钩来研究仅仅开始。今后所有取得重大进展的高血压研究必然包括基因和基因组的研究。今后，某些基因多态性形成了不同的生物通路，这些它们共同作用而成高血压。今后应继续致力于识别出这些多态性。
2、应鼓励、加强下面的有关领域
（1）更广泛地研究高血压患者及动物模型的基因型。在此基础上，研究这些人群的分层，以期减少遗传和环境方面的多样性；
（2）影响对抗高血压药物反应的功能基因多态性的识别研究应强化；
（3）心血管病和肺疾病研究十分需要大鼠模型，应改善这些种系的基因敲除方法，使大鼠的基因调整能与小鼠相同。
3、研发新的数学模型和定量的生物学研究
许多不同生物医学领域的研究者们越来越认识到了解完整的生物系统的时代才则开始。研究者们需要再次强调：高血压研究需要更加定量的手段，和需要模拟心血管系统动力。充分分析现有的资料，必需有完全整合的数学方法，需分析得自人及动物模型在各种行为及环境条件下，各种心血管变量的长期、连续而又创伤最小的观察资料。这种定量知识和数学模型对我们将确实影响血压调节的数百种基因的效应合而为一。并了解其中的相互的作用，至关重要。
工作组成员们认为系统生物学是多学科地研究血压调节的一种途径，系统生物学是列出一个生物系统的诸组成成分，分析在基因与环境扰乱之后，他们之间发生的相互作用。系统生物学的目的是解释一个系统的必然，发生的特性、可以指是表型的特点，不见于体系的各个成分各自分开研究时，仅见于之系统内多个成分相互作用之时。系统一般是指一个细胞，一个器官而言，而系统生物学应视为是假说-驱动、量化、整合的和相互作用的科学领域。
系统生物前的最关键之处是视生物学为一种信息科学。一般有2种生物学信息：基因组的digital information和环境信号。后者直接或间接地与digital genemic信息相互作用。
4、系统生物学以下述方式进行
一个生物系统是经过选择的，业已存在的信息全部整合入一种模型（描述性、图形或数学模型）。分析的对象是对系统诸成分进行全局的分析。一般分析从一个基因组的序列开始。将基因，它们相应的蛋白、转录因子结合部位均予分类标引，通过电脑预告，或经实验识别出来。然后给予基因方面或环境方面的扰乱，收集尽量多的不同模型的资料。基因的扰乱包括过表达或敲除，环境扰乱可能包括加入活化代谢通路的底物或触发信号转导通路的激素。整合不同类型的资料，与最初的模型相比较。最终目的是争取形成一个这种状态下的准确数学模型。
5、明确高血压己知因子的生物学机制
在生理学水平上，已知影响高血压的因子如何引起高血压？需投入更大的努力研究。需探明影响水、钠排出的基因、环境和膳食因子。由于高血压复杂、多基因，多因子，它的病理生理是个缓慢进展的过程。人及动物模型在漫长的数月至数年时间内血压如何控制？所知甚少。数十年来，我们只知道血压自稳态的关键是肾和中枢神经系统相互作用，复杂地维持着。现在已有了许多研究中枢和外周神经的手段，应鼓励大力研究神经系统在原发性高血压中的作用。
大量资料提示中枢神经系统总是影响并常触发发心血管病。此外，它还为更加有效心血管病药物的开发提供意想不到的机遇。同时亦为行为的应激如何影响脑的许多区域的活动，因而影响高血压相关疾病过程的了解提供前此未曾意识到的机遇。最近医学影像学的进步，可以无创地观察人活体内脑、肾，我们已能阐明此两关键器官系统在结构和功能上的相互关系和功能不良。
6、识别出高血压前期的各种表型及生物标志
流行病学及动物研究结果提示，如果能够及早识别出易患者，许多伴随着高血压的病理事件可望推迟。高血压前期是发生高血压和靶器官损伤的一种生物学危险，了解其早期标志是个重要的研究领域。高血压前期是指收缩压在职120-139mmHg，舒张压在80-89mmHg之间者。通过什么标志将他们检查出来？尚属难题，可能需要基因，生化、生理等多管齐下，才能明确它的定义，将危险人群分层。
7、了解集束于高血压的心血管总危险因子
另一重要研究领域是引起危险因子集束于高血压的生物学机制，要解决常与高血压同时存在的几种疾病（例如灶性肾小球硬化、肾小管间质病、高脂血症、动脉粥样硬化、冠状动脉病、胰岛素抗性和脑卒中）。
与此领域十分接近的是，要进一步了解肥胖作为高血压和与之相随的多种代谢异常的病因。后者常引来糖尿病及心血管病的进展。目前认为代谢综合征并不只是一种胰岛素抗性状态，还是一种促炎状态。脂肪细胞是一种动态的内分泌细胞，它们产生脂肪因子，如TNF、瘦素和IL-6，我们需要明确：这些脂肪因子对血压对胰岛素作用和血管炎症以及它们与RAS诸成份之间的相互作用。这些情况共有的遗传决定因子亦需探明。
有几方面的研究提示，高血压许多成分与动脉粥样硬化性疾病相同。，如通过超氧的氧化应激是两者共有的一个特征。高血压和动脉粥样硬化均有粘附因子及趋化因子的激活，AngII是种强 力的促炎剂，此种特征独立于它的升血压作用，有人提出高血压是种炎症疾病，这是种吸引人，想要设法弄清的假说。曾有资料反映，收缩压、舒张压与人的一个炎性标志IL-6水平增高相关。曾有资料反映CRP与日后高血压的发生有关系。细胞因子，如何参与血压的调节？尚待阐明。
8、摸索新的治疗理念
要研究出新的治疗，应针对高血压的主要病因、参与高血压的危险因子、以及临床治疗中高血压未能控制的行为障碍。新治疗包括调控转录的药物，基因治疗，线粒体能量通路内诸种酶的新抑制剂以及新的投药和测血压技术等。用祖细胞/干细胞修复靶器官损伤等均曾研究过。在高血压造成损伤后这些细胞如何在组织中起修复作用？尚待阐明。内源性细胞能否具有修复损伤器官的作用？尚待观察。高血压本身如何影响这些细胞（如通过内分泌、机械作用或通过氧化应激），亦是研究的重要领域，其目的在于探明是否有细胞-保护潜能存在？若有，可以用药物作用于这类靶标，减少高血压的罹患率。
四、建议
工作组的结论：如果要在上述诸学术领域获得进展，需要有一个新的全面的研究方式。工作组成员指出，高血压研究新规划的目标应是研究一个生物系统内各不同部分和局部事件如何参与整个器体的复杂、多因子、必然存在的诸性能，因此建议应指出一个高血压的整合生物学规划。
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