| CETP、CETP抑制剂与动脉粥样硬化 |
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| 作者：佚名 文章来源：网络 点击数： 更新时间：2006-1-13 |
血脂异常促进动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）已为既往的临床研究所证实。除低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）外，高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）亦是AS的危险因素之一。有研究表明，升高HDL-C，可以延缓AS进展，机制尚不十分明确，可能与其促进胆固醇逆装运、抗氧化和抗炎作用有关[1，2]。目前用于升高HDL-C的常用药物为烟酸类制剂和他汀类药物。但即使烟酸和他汀联合使用，亦仅能将HDL-C升高≈30。因此，寻找和开发能够大幅升高HDL-C的药物，已成为预防和延缓AS所必需。近年来的研究表明，胆固醇酯转移蛋白（Cholesterol Ester Transfer Protein，CETP）做为一种在HDL代谢中起核心作用的重要分子，将其抑制后HDL-C水平可以升高达50，并可显著改变AS的病理过程。本文综述该研究领域的一些进展。
1 CETP的流行病学和生物化学
CETP基因变异最早发现于日本，其变异率≈11，与该人群中AS的发生率较低有关。提示抑制CETP，对于AS可能具有潜在的治疗价值[3，4]。不过近年来有关CETP与AS的研究结果不尽一致。CETP缺乏患者的AS发生率可以升高，亦可以降低，甚或毫无改变，说明人们对于CETP的认识还有局限之处。
CETP为一种肝脏合成的血浆糖蛋白，在循环中大部与HDL结合。主要功能是在甘油三酯交换时，介导胆固醇酯从HDL转运至极低密度脂蛋白（Very low density lipoprotein，VLDL）和LDL[5]。此外，CETP还可促进HDL2向HDL3转化，促进胆固醇逆转运。当CETP受到抑制时， apoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ的分解代谢受阻， HDL升高，胆固醇的逆转运亦相应增加。
流行病学研究的亚组分析表明，HDL和甘油三酯可能会影响CETP变异和AS之间的关系。Moriyama等的研究结果发现[6]，HDL﹥80mg/dL的CETP缺失个体，其冠心病发病率与HDL水平较高但无CETP缺失的个体相当。这一发现与Homolulu心脏研究的结果一致[7]，即HDL﹥60mg/dL 时， CETP缺失个体具有较低的冠心病发病率；而当HDL﹤60mg/dL或甘油三酯﹥165mg/dL时，CETP缺失个体的冠心病发病率升高。有研究者推测，CETP基因型缺乏具有对抗AS的效应，该效应以较高的HDL水平为基础；当合并轻至中度升高的HDL或高甘油三酯血症时，冠心病的风险性增加。
2 CETP与AS的关系
CETP和AS关系的研究主要来自一些基础试验。物种不同，CETP表达及胆固醇逆转运的机制各不相同。例如鼠缺乏CETP，兔的CETP活性最高，人类居中[8]。因此鼠模型可以用来研究CETP的增强表达，兔模型可以用来研究抑制CETP对AS的影响。
在鼠模型导入人的CETP基因后，HDL表现为剂量相关性下降，LDL和VLDL升高[9]。Plump等将人的CETP和apoA-Ⅰ转基因导入有AS倾向、apoE敲除的鼠模型，使其血浆CETP水平升至正常人的5-10倍，结果鼠的HDL-C下降了76[10]。进一步的研究中，将人的CETP转基因导入有AS倾向、LDL受体敲除的鼠模型，3个月时与对照组相比，平均AS病变面积增加了1.8倍。将猴的CETP转基因导入鼠模型的结果与之类似，脂肪纹的形成速度明显加快[11]。提示CETP具有促AS效应，原因可能与HDL水平下降，LDL清除受损，同时胆固醇酯出现自HDL向VLDL/LDL再分布有关。但当CETP过度表达时，反而具有抑制AS的效应。如Hayek等将CETP和apoA-Ⅰ导入apoC-Ⅲ转基因诱生的高甘油三酯血症鼠模型，发生动脉粥样硬化损伤的鼠的百分数从93降至38[12]。原因不清楚，可能与鼠的脂质环境有关。不同的脂质环境可能决定了CETP的致粥样硬化或抗粥样硬化特性。
3 抑制CETP与AS
Sugano等使用反义寡聚脱氧核苷酸对抗CETP[13]，与对照组比较，总胆固醇和CETP在12-16周内明显降低；超速离心法和柱色谱法测定的HDL-C明显升高；主动脉胆固醇含量以及AS表面积百分比显著降低。使用CETP抗体的结果与之类似[14]。以上数据表明，抑制CETP，可以升高HDL-C，减少胆固醇酯在HDL和VLDL/LDL之间再分布，降低血浆总胆固醇及主动脉内膜胆固醇含量，延缓AS进展。
4 CETP抑制剂
4.1 动物模型
如上所述，抑制CETP的药理学结果主要是加速胆固醇通过HDL 向肝脏转运。日本首先将CETP抑制剂引入实验研究。JTT-705（Akros Pharma），一种通过形成二硫化物复合物抑制CETP的硫酯，可使兔模型CETP的活性降低90。人和兔的CETP活性达50抑制（IC50）时的JTT-705药需浓度相似[15]。从JTT-705饲养兔提取的HDL可以促进胆固醇从培养的巨噬细胞外流[16]。对于饮食造成的兔AS模型（平均血浆胆固醇浓度200mg/dL），给予JTT-705 6个月，CETP活性降低95，HDL-C升高90，非HDL-C下降40，同时主动脉粥样硬化减少80[17]。
有关JTT-705的流行病学资料和转基因动物的研究结果不尽一致。一项研究比较了JTT-705两种剂量（100mg/kg，300mg/kg），在平均血浆胆固醇﹥600mg/dL兔模型中的作用[18]。结果HDL-C虽然升高了200，但两种剂量均未减少主动脉粥样硬化的面积（60vs.58）。相反，大剂量JTT-705更容易导致高甘油三酯血症。此外，非HDL胆固醇与AS面积直接相关，CETP活性和HDL水平则否。说明JTT-705通过升高HDL抑制AS在中度高胆固醇血症兔模型中虽然有效，但在严重的高脂血症时并非如此。就抑制AS而言，升高HDL策略尚不如降低非HDL胆固醇策略更为有效。
4.2 临床研究
通过升高HDL抑制AS的机制已在动物模型中得到证实，但仍需临床数据的支持。这是因为胆固醇的逆转运接受不同蛋白调节物和受体的不同步骤的调控，抑制CETP只是潜在增强胆固醇逆转运的方法之一。实际上，抑制CETP的临床效应在很大程度上受到药物和饮食的影响，后者可改变CETP的药代动力学。例如，体重可影响CETP活性。肥胖儿童的CETP水平相当高，减轻体重可使CETP活性下降37。饮食中的成份亦可影响CETP。有报道表明大蒜和红胡椒可以抑制CETP活性。因此在对CETP抑制剂进行临床研究时，应考虑这些额外因素的影响。
高浓度的CETP水平与冠状动脉疾病的迅速进展密切相关。他汀类药物对这一人群尤为有效，且与基线或正在治疗的脂质水平无关，提示血桨CETP水平可能是决定能否对他汀产生反应的重要物质[19]。他汀治疗可降低血浆CETP活性≈5-10，减少胆固醇酯转运≈35。例如应用阿托伐他汀10mg/d治疗6个月，CETP活性下降7，从HDL向非HDL颗粒的胆固醇转运减少37[20]。其作用幅度因CETP的基因型不同而有所差别。鉴于单用他汀即可大幅降低甘油三酯并轻度升高HDL，则他汀与CETP抑制剂联合使用可能较两种药物单独使用更为理想。
一项研究纳入198例健康的轻度高脂血症患者，旨在分析JTT-705不同剂量（300mg/d，600mg/d，900mg/d）的治疗效果，服药期4周[21]。结果最大剂量的JEE-705降低CETP活性37，HDL升高34，LDL下降7，甘油三酯水平无变化。HDL2、HDL3和apoA-Ⅰ的升高幅度与总HDL的升高相一致。未见严重的毒副反应。除治疗组患者有较多的轻度胃肠道反应外，各个剂量组均能很好耐受。缺点是这一小型研究未能测定斑块负荷或对临床终点进行观察。JTT-705和普伐他汀联合治疗的二期研究正在进行之中。
另外一种CETP抑制剂torcetrapib（辉瑞制药），亦已进入临床试验。一期研究中，torcetrapib分为5个剂量组（10mg/d，30mg/d，60mg/d，120mg/d，240mg/d），每组8名健康受试者，治疗期14天[22]。结果表明，所有剂量组均耐受良好。随着torcetrapib剂量的增加，HDL的升高幅度由16升至91；血浆总胆固醇水平无明显变化，非HDL胆固醇水平相应下降。最大剂量时LDL下降42。二期研究中，19名HDL﹤40mg/dL的受试者接受torcetrapib 120mg/d治疗，其中9名同时服用阿托伐他汀20mg/d，治疗期4周[23]。结果阿托伐他汀组的血浆HDL-C升高61，LDL水平下降17；非阿托伐他汀组HDL-C升高46。两组HDL和LDL颗粒平均大小均有增加。综合以上研究结果，提示从药理学角度抑制CETP与 CETP缺失类似，前者可做为AS、低HDL或其他血脂障碍患者的治疗措施之一。三期的研究重点是torcetrapib 60mg/d。目的是应用血管内超声技术，比较阿托伐他汀与torcetrapib联合应用和阿托伐他汀单用对粥样斑块负荷的影响，治疗期2年。预计该结果可以阐明JTT-705和torcetrapib等CETP抑制剂在治疗人类动脉粥样硬化性血管疾病方面的潜在价值。
5 结论
预防和延缓AS需要新的药物，CETP抑制剂正是这样一类药物。但当前有关CETP、CETP抑制剂的基础和临床研究资料较少，尚存在很多未知。目前可以明确的是， CETP及其抑制剂的作用随着基因变异和机体的内环境变化而变化。抑制CETP伴HDL明显升高时（可能﹥60mg/dL），具有抗AS效应；当合并高甘油三酯血症、以 LDL-C升高为主或HDL-C降低时则否。CETP抑制的临床效果需要依赖不同的脂蛋白水平及其分布之间的相互作用。HDL升高抑制AS的作用机制还有待于进一步明确，而CETP抑制剂最终应用于临床可能还需要一段漫长的过程。
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