近年来研究发现，脂肪细胞具有内分泌功能[1]，脂肪细胞分泌产生的具有血管活性的激素和细胞因子统称脂肪细胞因子（adipocytokin）。至今已发现的脂肪细胞因子有：脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等。PPARγ（peroxisome proliferators activated receptor gamma，过氧化物酶体增殖物活化受体γ）是由配体激活的转录因子核受体家族的一个成员，主要在脂肪组织中表达。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）的发生是复杂的多因素参与过程，众多脂肪细胞因子与PPARγ构成一个错综复杂的网络，调控AS的发生发展。现对脂联素、瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6及PPARγ与AS关系的研究进展作一综述。
1 脂联素及PPARγ抑制动脉粥样硬化形成
AS的发生发展涉及内皮细胞、单核巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞及炎症反应。脂联素、PPARγ 几乎与AS所有病理过程有关，通过多个环节共同发挥抗AS作用。
1.1 保护血管内皮细胞 血管内皮细胞结构和功能的损伤是AS发生的始动因素。正常血管内皮细胞上无脂联素的黏附，当内皮细胞受损时则引起脂联素聚集，脂联素可能通过抑制核转录因子NFκB的信号通路，调节内皮细胞的功能[2]。原核表达的脂联素能抑制内皮细胞表达血管内皮黏附分子-1（VCAM-1）及细胞间黏附分子-1（ICAM-1），抑制单核细胞在损伤的血管内皮细胞表面的黏附，从而有效抑制AS的形成。研究[3，4]表明，血浆脂联素水平随AS的发展呈进行性下降，低脂联素血症是AS发生发展的独立危险因素。人血管内皮细胞表达PPARγ mRNA及其蛋白，PPARγ可抑制PAI-1、内皮素-1在内皮细胞表达，抑制血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA表达，而这些基因表达有利于AS形成[5]。PPARγ激动剂能部分阻断内皮细胞表达VCAM-1，抑制单核细胞与内皮细胞结合，限制血管壁的炎症，维持血管内皮细胞结构和功能的完整，抑制AS形成。
1.2 抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移 平滑肌细胞的增殖和迁移是AS发生发展的重要环节。Matsuda等[6]对脂联素缺乏鼠的平滑肌细胞进行培养，发现脂联素可减弱血小板源性生长因子（PDGF）、肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等生长因子诱导的平滑肌细胞的DNA合成，从而抑制平滑肌细胞增殖、迁移。此外，脂联素可以和损伤的血管内皮细胞表面的基质蛋白，如胶原纤维Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等结合，抑制损伤的血管内皮细胞表达HB-EGF，抑制平滑肌细胞增殖、迁移。血管平滑肌细胞可表达PPARγ，PPARγ激动剂能抑制c-fos基因诱导以及血浆反应元件诱导的转录激活，抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移，还能抑制血小板源生长因子BB诱导的血管平滑肌迁移。Soo等[7]对大鼠内膜气囊损伤后PPARγ基因表达的研究显示PPARγ能抑制平滑肌细胞增殖，减少新生内膜形成。在体外培养的平滑肌细胞中加入PPARγ激动剂（噻唑烷二酮类药物，TZDs）后，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的mRNA表达水平和蛋白含量降低，血管平滑肌细胞增殖和向内膜下迁移减少，从而抑制AS形成。
1.3 抑制巨噬细胞摄取LDL，影响泡沫细胞形成 脂质在巨噬细胞的过度聚集和泡沫细胞形成在AS的发生发展中发挥着重要作用。血中低密度脂蛋白（LDL）进入内皮下间隙，并被内皮细胞和平滑肌细胞释放的氧自由基氧化修饰，产生氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL），然后吸引循环中的单核细胞在内皮下聚集并分化为巨噬细胞，巨噬细胞表面含有ox-LDL的受体CD36，能够摄取ox-LDL，形成泡沫细胞。脂联素不仅能诱导巨噬细胞凋亡，还能抑制成熟巨噬细胞的功能，用脂联素处理培养的巨噬细胞，可明显抑制其吞噬活性，进而发挥抗AS作用。ApoE缺乏小鼠的AS损伤处，PPARγ表达减少50%[8]，在AS病变的泡沫细胞中PPARγ表达增加，将单核细胞暴露于ox-LDL中能诱导PPARγ表达。
2 瘦素、抵抗素及炎症细胞因子共同促进动脉粥样硬化形成
2.1 瘦素与动脉粥样硬化 近年来，围绕瘦素与AS之间的关系进行了大量的基础研究。瘦素在内皮细胞功能、泡沫细胞形成、氧自由基的产生等方面均有作用。
2.1.1 瘦素导致内皮功能紊乱：瘦素与内皮细胞上的瘦素受体结合，可促进内皮细胞释放一氧化氮（NO），但高浓度的瘦素促进大量的NO生成，具有细胞毒性作用，导致内皮功能紊乱，促进平滑肌细胞分裂和增生，导致AS。但最近Aziz等[9]对131例病人[年龄（65.7±0.7）岁]血管内皮功能的研究显示，瘦素的作用不依赖于NO，瘦素抵抗可能不涉及血管内皮系统。
2.1.2 瘦素促进泡沫细胞形成：瘦素可与巨噬细胞表面的长型受体结合，通过增强PI-3K活性和刺激JAK2、STAT3酪氨酸磷酸化，增强激素敏感性脂肪酶的活性，使胆固醇降解减少[10]。如果出现瘦素缺乏或瘦素不敏感，就会发生巨噬细胞内脂代谢紊乱，胆固醇堆积，促进泡沫细胞形成。上述过程进一步破坏血管内皮和影响内皮功能，加速AS的发展。
2.1.3 瘦素增加氧自由基的生成：在培养的人脐静脉内皮细胞，瘦素增加氧自由基的生成且呈时间和剂量依赖性。Yamagishi等[11]细胞实验表明，瘦素激活血管内皮细胞的蛋白酶A，增加单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的转录，增加氧自由基，导致炎症损伤。同时，随着瘦素浓度的增加，对氧化还原反应敏感的活性蛋白（AP-1）和核因子-κB（NF-κB）的表达也随之增强。细胞内氧自由基产生增多会导致氧化应激，而长期反复的氧化应激通过活性氧的氧化作用和改变血管内皮细胞基因的表达，促进AS形成和发展。
2.2 抵抗素对动脉粥样硬化的间接促进作用 抵抗素是一种与机体胰岛素抵抗状态有关的基因表达产物，主要作用是对抗胰岛素使血糖水平升高、脂肪细胞增生而致肥胖，而高血糖、肥胖均是导致AS的独立危险因素。体外实验[12]发现抵抗素能够活化血管内皮细胞，刺激其表达MCP-1、VCAM-1及ET-1，导致AS的发生。
2.3 炎症细胞因子对动脉粥样硬化的影响 炎症反应参与了AS的发生发展，也是由稳定斑块向不稳定斑块发展的重要启动机制。脂肪细胞还能分泌炎症细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-8等。体内IL-6约有三分之一来自脂肪细胞，IL-6能够活化血管平滑肌细胞，在AS进展期可激活粥样硬化斑块中的T淋巴细胞，后者能分泌干扰素，促进平滑肌细胞凋亡，导致斑块不稳定、破裂。TNF-α在AS中大量表达，肥胖患者或肥胖动物模型其脂肪组织均过度表达TNF-α。C反应蛋白（CRP）是炎症反应的重要标志物，TNF-α调控肝脏合成CRP并诱导IL-6表达。IL-6和TNF-α通过刺激或损伤内皮细胞，使之表达ICAM-1、VCAM-1、E-选择素等黏附分子，引起血小板和白细胞与内皮细胞黏附，使AS炎症损伤加重。
3 脂肪细胞因子与PPARγ间的网络调控作用
TNF-α调控抵抗素的基因表达，Fasshauer等[13]用TNF-α处理3T3-L1脂肪细胞，用RT-PCR和Western blot分别检测抵抗素mRNA和蛋白表达，发现TNF-α处理能抑制抵抗素mRNA和蛋白表达的70%~90%，且TNF-α的抑制效应呈时间和剂量依赖关系，PKA、P44/42、MAP等细胞信号分子均不能逆转TNF-α的抑制效应，而停止给TNF-α 24 h后，抵抗素表达水平能完全恢复对照水平，因而认为TNF-α是抵抗素基因表达的一个重要负调控因子。脂联素的表达分泌受PPARγ及多种脂肪细胞因子的调节。在人类脂肪细胞中，TNF-α抑制脂联素的释放[14]，PPARγ激动剂能够增加人类、ob/ob小鼠及培养的3T3-L1细胞的脂联素mRNA的表达及分泌，可能是通过抑制TNF-α的效应，作用于脂联素的启动子，从而促进脂联素的表达[2]。脂联素通过PKA依赖的NF-κB信号通路抑制IL-8的合成[15]。人血浆抵抗素水平与TNF-α、IL-6呈正相关[16]，TNF-α、IL-6、瘦素和抵抗素等在脂肪细胞中表达及血浆水平，均与脂联素的表达及分泌呈负相关。而脂联素的mRNA表达及血浆水平升高可负性调节脂肪组织中TNF-α、瘦素和抵抗素的表达及分泌，并通过不同途径抑制后者有害性脂肪细胞因子的作用，从而发挥抗AS作用。
4 结语
综上所述，众多的脂肪细胞因子与PPARγ之间互相拮抗，互相协同，发挥整体的调节作用，共同参与AS形成过程。脂联素、PPARγ与其它有害的脂肪细胞因子在血管壁中相互作用的失衡，可能是决定血管炎症及早期AS发生发展的重要因素之一。目前对于它们的认识还不全面，其信号通道及细胞因子之间的网络调控机制有待于进一步探索。总之，脂肪细胞因子、PPARγ可能广泛参与动脉粥样硬化性疾病的发生发展，深入研究其作用机制，可望为临床防治心脑血管疾病提供新的途径。
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