摘要：

    目的　评价普罗布考对老年下肢动脉硬化症患者内皮舒张功能的影响。

    方法　采用随机、单盲、自身对照和组间对照方法，将54 例老年下肢动脉硬化症患者分为两组，其中普罗布考治疗组33 例，服用普罗布考0.5g，2 次/d，同时服用阿司匹林100 mg，1 次Pd；常规治疗组21例，仅服用阿司匹林100 mg，1 次/d，疗程均为12 周。采用高分辨率超声技术，对治疗前后血管内皮舒张功能进行检测。

    结果　(1) 治疗前老年下肢动脉硬化症患者肱动脉血流介导的舒张功能(FMD) 和硝酸甘油介导的舒张功能(NMD) 均明显低于健康人群；(2) 治疗后，普罗布考治疗组总胆固醇(TC) 、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 明显降低； (3) 治疗后，普罗布考治疗组FMD 明显增加，而NMD 无显著性改变。

    结论   (1) 老年下肢动脉硬化症患者内皮依赖的舒张功能降低；(2) 普罗布考能够改善老年下肢动脉硬化症患者内皮功能，并具有良好的调脂作用；(3) 普罗布考引起的HDL 降低并不影响其改善内皮功能的作用。

    老年下肢动脉硬化症(low extremity arteriosclero2 sis disease ,LEASD) 患者的内皮舒张功能下降^[1] 。已有大量研究证实，内皮功能失调是发生动脉粥样硬化的最初事件，且能够加重动脉硬化的进展，同时，动脉粥样硬化能够加重内皮功能失调。普罗布考最早作为调脂药物应用于临床，近年来发现其有抗氧化作用，在防治动脉粥样硬化方面具有独特作用，但其对老年LEASD 患者的血管内皮舒张功能的作用尚无相关报道。我们比较了普罗布考和常规抗栓治疗对老年LEASD 患者血管内皮舒张功能的影响。

    1 资料与方法

    1.1 研究对象　选择2002 年11月～2003 年11月在我院老年心内科住院LEASD 患者54 例，随机分为两组，其中普罗布考治疗组33 例，常规治疗组21例，均符合LEASD 诊断标准：(1) 间歇性跛行等临床症状；(2) 踝肱指数(AAI) ≤0. 85^[2] 。排除血流介导的严重心力衰竭和心律失常、甲状腺疾病、最近2周服用过调脂药物，严重肝、肾功能不全者。计算肱动脉舒张功能(flow mediated dilation ,FMD) 和硝酸甘油介导的舒张功能(nitroglycerin mediated dilation ,NMD)作为基线对照值。两组患者服药前均检查肝、肾功能、甲状腺功能和心电图，两组患者在性别、年龄、吸烟情况、血脂水平、血压情况及AAI 比较差异无显著性意义(P>0.05，表1) 。

    表1 　普罗布考治疗组与常规治疗组临床资料的比较(x ±s)

临床资料	普罗布考治疗组(33 例)	常规治疗组(21 例)
年龄(岁)	78 ±5	79 ±6
性别(男/女)	27/3	17/3
吸烟率( %)	37	35
AAI	0. 73 ±0. 15	0. 70 ±0. 26
冠心病史[例数( %) ]	24(80)	15(75)
高血压史[例数( %) ]	21(70)	13(65)
糖尿病史[例数( %) ]	6(20)	7(35)
血脂紊乱[例数( %) ]	10(33. 3)	6(30)
TC(mmol/L)	4. 54 ±1. 02	4. 62 ±0. 89
LDL-C(mmol/L)	2. 29 ±0. 5	2. 22 ±0. 58
HDL-C(mmol/L)	1. 36 ±0. 24	1. 47 ±0. 27
TG(mmol/L)	1. 79 ±0. 92	1. 67 ±0. 56

    1. 2 　方法

    1. 2. 1 　服药方法　普罗布考治疗组所用普罗布考片为齐鲁制药厂生产，批号0308001，口服剂量0. 5 g，2 次/d，同时服用阿司匹林100 mg，1 次/d。常规治疗组，仅服用阿司匹林100 mg，1 次/d ，疗程均为12 周。治疗期间正常饮食，不服用其他降脂药物或抗氧化药。

    1. 2. 2 　血管内皮舒张功能检测　分别于治疗前后进行血管内皮功能检测。采用Acuson 公司Sequoia512 型高分辨率彩色多普勒超声诊断系统，探头频率为8. 5 MHz ，同步记录心电图。具体步骤参照Celermajer 等^[3] 的方法。

    1. 2. 3 　血脂测定　分别于治疗前后测定血脂。采血前最后一餐禁饮酒和高脂饮食，入院次日或血管内皮舒张功能测定当天清晨1 次抽取空腹肘静脉血3 ml ，及时分离血清，在本院生化科采用宝灵曼公司生产的检测试剂盒及日立747 型全自动生化分析仪测定全套血脂，其中HDL-C、LDL-C 使用遮蔽法，其余使用酶标法。

    1. 3 　统计学方法　采用随机、单盲、自身对照和组间对照方法。数据以x ±s 表示，采用stata 7. 0 软件包进行统计分析，治疗前后比较用配对资料t 检验，组间比较采用成组设计t 检验，P < 0. 05 为差异有显著性意义。

    2 　结　果

    研究过程中，普罗布考治疗组有1 例患者因出现腹泻而停药，另有1 例患者失访，该组共有31 例患者完成研究。常规治疗组均完成研究。

    2. 1 　受试者的临床特征　普罗布考治疗组和常规治疗组患者治疗前的一般情况以及血脂、FMD、NMD等各项检查结果比较差异均无显著性意义。

    2. 2 　对血脂的影响　普罗布考治疗组： TC、HDL-C及LDL-C 均明显降低。常规治疗组：TC、LDL-C、HDL-C 及TG无明显变化。两组间比较发现普罗布考治疗组与常规治疗组比较TC、HDL-C 及LDL-C 均明显降低(表2) 。

    表2 　两组治疗前后各指标比较(x ±s)

观察指标	普罗布考治疗组(31 例)	普罗布考治疗组(31 例)	常规治疗组(21 例)	常规治疗组(21 例)
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
TC(mmolPL)	4.54 ±1.02	3.89 ±1.06* △	4.62 ±0.89	4.68 ±0.67
TG(mmolPL)	1.79 ±0.92	1.80 ±0.68	1.67 ±0.56	1.56 ±0.95
HDL2C(mmolPL)	1.36 ±0.24	1.20 ±0.28* △	1.47 ±0.27	1.38 ±0.27
LDL2C(mmolPL)	2.29 ±0.5	1.89 ±0.36**△	2.22 ±0.58	2.20 ±0.66
FMD( %)	5.99 ±3.34	11.2 ±4.45** △△	5.96 ±3.08	6.21 ±4.8
NMD( %)	9.3 ±0.75	9.62 ±0.81	9.03 ±1.9	9.08 ±1.7

 　　注：治疗前后比较，*P < 0. 05 ，**P < 0. 01 ：与常规治疗组比较， △P < 0. 05， △△P < 0. 01

    2. 3 　对血管内皮舒张功能的影响　治疗前两组患者的NMD 及FMD 无显著性差异，治疗后普罗布考治疗组FMD 明显改善( P < 0. 05) ，且达到健康老年人水平( P > 0. 05) ，而治疗前后NMD 无明显变化( P > 0. 05) 。较之常规治疗组，普罗布考对FMD 的改善程度优于常规抗栓治疗( P < 0. 05)，而NMD无明显改善( P > 0. 05 ,表2) 。

    2. 4 　不良反应情况　普罗布考治疗组有1 例患者于服药后1 周出现腹泻，停药后未发现肝肾功能损害及Q2T 间期延长等不良反应。

    3 　讨　论
 
    已有的研究表明，正常血管内皮除了屏障作用以外，还具有自分泌和旁分泌、调节血管张力、调控凝血机制、抑制白细胞黏附、抑制炎症反应等多种功能。多种因素导致的内皮功能失调是动脉粥样硬化的始动因素，而动脉粥样硬化又会加重内皮功能失调。已有研究证明，采用无创性超声技术检测肱动脉的FMD，可间接反映冠状动脉和周围动脉的内皮功能^{[4 ]}，同时，Gokce 等^[5] 的研究表明，FMD 是周围动脉硬化症患者发生心血管事件的独立预测因子。在本研究中，我们采用超声方法检测了老年LEASD患者的FMD 和NMD，两者均为血管舒张的形式，FMD 是指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱) 或生理性刺激(如反应性充血) 的作用下释放内皮衍生性舒张因子，从而引起血管舒张，而NMD 指借助一氧化氮(NO) 前体物如硝普钠、硝酸甘油等产生的NO 作用于血管平滑肌而引起血管舒张。结果表明，老年LEASD 患者的FMD 显著低于健康老年人，与相关的报道一致，老年LEASD 患者的FMD 下降的原因是多方面的，高龄、吸烟、高血压、糖尿病及血脂异常等均是其中的重要原因，其中，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 对内皮功能的影响日益受到人们的关注，Chan等^[6]认为oxLDL 损伤内皮功能的机制，还可能与细胞内氧化应激和蛋白激酶C 活化有关。同时，在本研究中，老年LEASD 患者的NMD 亦显著低于健康老年^[1]，提示患者动脉病变不仅累及内皮，还可能存在平滑肌功能的异常。但目前NMD 受损的机制还不明确。

    本研究结果表明，普罗布考可以显著改善老年LEASD 患者的内皮舒张功能，与Tagawa 等^[7] 的研究结果一致，可能的机制有如下3 点：(1) 调脂作用：普罗布考最早作为调脂药物应用于临床，在本研究中，也观察到了其明确的降血脂作用，普罗布考治疗组治疗前后TC 及LDL-C 均明显下降，虽然HDL-C 亦显著下降，但并不影响普罗布考对内皮功能的改善；(2) 抗氧化作用：除了较好的调脂作用以外，普罗布考还具有较强的抗氧化作用^[8]，其抗氧化作用主要 来自于氧离子捕捉和断链抗氧化的特性。普罗布考分子内所含的酚羟基很容易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基浓度，抑制oxLDL 的形成，介于oxLDL在老年LEASD 患者内皮功能损伤中的重要作用，普罗布考对FMD 的改善作用，可能主要就是其抗氧化而降低oxLDL 的结果。(3) 普罗布考还可以通过降低内源性NO 合酶抑制因子水平，促进NO 生成，改善内皮依赖性舒张功能。本研究未观察到普罗布考对NMD 有显著的改善，两者之间的关系尚有待于进一步的临床研究来证实。

    总之，普罗布考不仅能有效地调节血脂，还能够显著改善老年LEASD 患者的内皮舒张功能，由此发挥有效的抗动脉硬化作用，且作用全面、温和，副作用小，是一种具有良好前景的抗动脉粥样硬化药物。

    参考文献：

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    [3] Celermajer D S ,Sorensen K E , Gooch V M, et al . Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J ] .Lancet ,1992 ,340 :111121115.
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    [5] Gokce N , Keaney JF Jr , Hunter LM, et al . Predictive value of noninvasively determined endothelial dysfunction for long-term cardiovascular events in patients with peripheral vascular disease[J ] . J Am Coll Cardiol ,2003 ,41 :176921775.
    [6]Chan H , Lougheed M, Laher I , et al . Oxidized low-density lipoprotein inhibits endothelium-dependent vasodilation by an antioxidant-sensitive , lysophosphatidylcholine-independent mechanism[J ] . J Cardiovasc Pharmacol ,2003 , 41 :8562865.
    [7] Tagawa T , Urabe Y, Kimura Y, et al . Long-term treatment with probucol improves endothelial function in patients with coronary artery disease[J ] . Hypertens Res ,2004 , 27 :3112318.
    [8] Aarnisalo A A , Aalto-Setala K, Holthofer H , et al . Puromycin-induced lipid peroxidation in the cochlea of ApoE knockout mice [J ] .Acta Otolaryngol (Suppl) . 2000 ,543 :102.

    普罗布考对老年下肢动脉硬化症患者内皮舒张功能的影响